เวชปฏิบัติปริทัศน์
ฉบับกรกฎาคม พ.ศ. 2551
โรค ฝ้า ในเวชปฏิบัติ
(Melasma in Clinical Practice)
ยาทารักษา ฝ้า
ประวิตร พิศาลบุตร พ.บ., เกียรตินิยมอันดับหนึ่ง
Diplomate, American Board of Dermatology
Diplomate, American Subspecialty Board of Dermatological Immunology,
Diagnostic and Laboratory Immunology
อาจารย์พิเศษ, ภาควิชาเภสัชกรรม, คณะเภสัชศาสตร์, จุฬาลงกรณ์มหาวิทยาลัย
การรักษาฝ้าส่วนใหญ่ใช้ยาทาให้สีจางลง ซึ่งมีทั้งยาที่ผ่านการศึกษาและนำมาใช้กันแพร่หลาย และ ยาทากลุ่มใหม่ที่กำลังวิจัยและทดลองใช้
ในการใช้ยาทารักษาฝ้า ควรมีความเข้าใจพื้นฐานของกระบวนการสร้างเม็ดสี เพื่อให้เข้าใจกลไกการออกฤทธิ์ของยารักษาโรคฝ้าขนานต่างๆ เม็ดสีเมลานินถูกสังเคราะห์ผ่านปฏิกิริยาอ็อกซิเดชันต่อเนื่อง โดยเริ่มจากกรดอะมิโน tyrosine และ เอนซัยม์ tyrosinase โดยที่เอนซัยม์ tyrosinase จะเปลี่ยน tyrosine เป็น dihydroxyphenylalanine (DOPA) และเปลี่ยนต่อเป็น dopaquinone จากนั้นโดยกระบวนการ auto-oxidation สาร dopaquinone จะเปลี่ยนเป็น dopachrome ต่อจากนั้นเอนซัยม์ dopachrome tautomerase และ DHICA oxidase เปลี่ยน dopachrome เป็น dihydroxyindole หรือ dihydroxyindole-2-carboxylic acid (DHICA) ทำให้เกิดเม็ดสี eumelanin ซึ่งมีสีน้ำตาล-ดำ ในกรณีที่มี cysteine หรือ glutathione สาร dopaquinone จะถูกเปลี่ยนเป็น cysteinyl DOPA หรือ glutathione DOPA ทำให้เกิดเม็ดสี pheomelanin ซึ่งมีสีแดง-เหลือง.
ยาทารักษาฝ้าที่ใช้กันแพร่หลาย ได้แก่
1. Hydroquinone (HQ)
เป็นยาทาฝ้ากลุ่มยาลดการสร้างเม็ดสี (depigmenting agents) เป็นยารักษาฝ้าที่ใช้บ่อยที่สุด เป็นสาร hydroxyphenol ทำให้สีผิวจางลงชั่วคราว ออกฤทธิ์โดยยับยั้งเอนไซม์ tyrosinase ทำให้ tyrosine ไม่ถูกเปลี่ยนเป็น dihydroxyphenylalanine (DOPA) ทำให้การผลิตเม็ดสีเมลานินน้อยลง และส่วนของ HQ ที่ถูกย่อยสลาย (cytotoxic metabolites) ก็ยังมียับยั้งการทำงานของเซลล์สร้างเม็ดสีได้
โดยทั่วไป HQ มีอยู่ทั้งในรูปครีมและในรูปสารละลายในแอลกอฮอล. ใช้ทาฝ้าบางๆวันละ 1-2 ครั้ง ขนาดยาในเด็กอายุน้อยกว่า 12 ปี ยังไม่กำหนดวิธีใช้ยา ขนาดยาในเด็กอายุเกิน 12 ปี ใช้เหมือนผู้ใหญ่ การใช้ในสตรีมีครรภ์ยังไม่ยืนยันความปลอดภัย (pregnancy category C) การใช้ยาอาจทำให้ผิวไวต่อแสงมากขึ้น
ในสหรัฐอเมริกา เคยจัดว่า HQ ความเข้มข้นร้อยละ 2 หรือน้อยกว่า สามารถวางขายได้โดยไม่ต้องใช้ใบสั่งยาจากแพทย์ แต่ถ้ามีความเข้มข้นเกินร้อยละ 2 ต้องมีใบสั่งยาจากแพทย์ คือต้องใช้ในการดูแลของแพทย์เท่านั้น ปัจจุบันจัดว่าสาร HQ เป็นยาและต้องมีความเข้มข้นไม่เกินร้อยละ 4 ดังนั้นโดยทั่วไป HQ ในรูปของยาจึงนิยมใช้ความเข้มข้นร้อยละ 4 หรืออาจใช้ในความเข้มข้นสูงกว่า แต่ในกรณีหลังมักใช้ในยาสูตรที่มีสารออกฤทธิ์อื่นร่วมด้วย สำหรับในประเทศไทยขณะนี้ถือว่า HQ ทุกระดับความเข้มข้นจัดเป็นยา
ประสิทธิภาพ(efficacy) ของยา HQ ขึ้นกับระดับความเข้มข้น แต่เมื่อความเข้มข้นสูงขึ้น อุบัติการณ์ของการเกิดภาวะแทรกซ้อนก็สูงตามไปด้วย การใช้ HQ ตัวเดียวในการรักษาฝ้า (monotherapy) มักพบว่าฝ้าจางลงใน 4-6 สัปดาห์ โดยฝ้ามักจางลงมากที่สุดไม่จางลงไปกว่านี้เมื่อทายาครบ 4 เดือน
เพื่อเพิ่มประสิทธิภาพของยา จึงมียาทาฝ้าสูตรผสม สูตรดั้งเดิมคือของนายแพทย์คลิกแมน (Kligman formula) เป็น 5% HQ + 0.1% tretinoin + 0.1% dexamethasone ใน hydrophilic ointment base สูตรที่นิยมในต่างประเทศปัจจุบัน (Tri-Luma) คือ 4% HQ + 0.05% tretinoin + 0.01% fluocinolone ในรูปครีม มีการศึกษาเปรียบเทียบยาฝ้าสูตรของสถาบันโรคผิวหนัง คือ 4 % HQ + 0.05 % tretinoin + 0.02 % triamcinolone กับยาทาฝ้าสูตร Tri-Luma พบว่ายาทาฝ้าทั้ง 2 ชนิดได้ผลใกล้เคียงในคนไทย มีผลข้างเคียงน้อย ยาสูตรสถาบันโรคผิวหนังราคาต่ำกว่า ส่วนยาทาสูตร Tri-Luma มีความคงตัวสูง จึงไม่ต้องเก็บในตู้เย็น
ข้อควรระวัง ก่อนให้ยาทา HQ อาจทดสอบโดยทาผิวที่ไม่มีรอยแตก หากเกิดอาการคัน, มีตุ่มน้ำใส และ/หรือ ผิวอักเสบแดง ไม่ควรใช้ยา ในการทายาต้องระวังไม่ให้สัมผัสนัยน์ตา ห้ามใช้ยาเพื่อป้องกันผิวไหม้แดด ถ้าใช้ยาทานาน 2 เดือนแล้วฝ้าไม่จางลง ให้งดยาตัวนี้ ในบางราย (พบน้อย) ฝ้าอาจเข้มขึ้นเป็นสีดำ-น้ำเงิน ก็ให้หยุดยาเช่นกัน การใช้ยาทาตัวนี้ให้ใช้เฉพาะใบหน้า,คอ,มือ หรือ แขน
(ภาพที่ 1 – exogenous ochronosis จากการทา HQ ความเข้มขันสูงเป็นเวลานาน เห็นเป็นรอยคล้ำรอบปาก, ภาพจาก emedicine.medscape.com)
(ภาพที่ 2 – ลักษณะทางพยาธิวิทยาของ exogenous ochronosis ย้อม H&E ภาพจาก dermatology.cdlib.org)
การรักษาภาวะแทรกซ้อนจากการใช้ยา HQ ถ้าเป็นผื่นแพ้สัมผัส ให้ใช้ยาทาสเตียรอยด์จะได้ผลเร็ว ส่วน HQ-induced ochronosis รักษายาก อาจใช้ยาทาสเตียรอยด์และการลอกด้วยสารเคมี อาจได้ผลบ้าง บางรายจะเกิด colloid milium เห็นเป็นกลุ่มของตุ่มน้ำคล้ายคาเวียร์ (caviar,ไข่ปลาที่นำมาปรุงเพื่อเป็นอาหาร ส่วนมากมาจากปลา sturgeon) บนใบหน้าหรือตามผิวหนังที่โดนแสงแดด (ภาพที่ 3 – ลักษณะทางคลินิกของ colloid milium) เมื่อตรวจดูด้วยกล้องจุลทรรศน์พบสาร colloid ในชั้นหนังแท้ ติดสีชมพูสม่ำเสมอเมื่อย้อม H&E แต่ถ้าย้อมพิเศษ Van Gieson’s stain จะติดสีดำ colloid milium แบ่งเป็น 4 ชนิดย่อย คือ ชนิดที่เริ่มเป็นในผู้ใหญ่, ชนิดเป็นตุ่ม, ชนิดที่พบในเด็ก ที่ถ่ายทอดทางกรรมพันธุ์ และชนิดที่มีสีดำ ซึ่งชนิดหลังนี้เกี่ยวกับการใช้ HQ ความเข้มข้นสูงทาต่อเนื่องกันนาน
(ภาพที่ 3 – ลักษณะทางคลินิกของ colloid milium ภาพจาก med126.com)
ปัจจุบันยังจัดว่า HQ เป็นสารมาตรฐานสำคัญ (gold standard) ในกลุ่มยาทารักษาฝ้า HQ ถูกมองว่าเป็นสารอันตรายและถูกห้ามใช้ในรูปเครื่องสำอางในหลายประเทศทั่วโลก เช่น สหรัฐอเมริกา, ยุโรป, ออสเตรเลีย, ญี่ปุ่น และไทย ทั้งนี้น่าจะเกิดจากการให้ความสำคัญกับผลการศึกษาที่ไม่สอดคล้องกับผิวของมนุษย์ โดยนักพิษวิทยาได้ทดลองฉีดสาร HQ ปริมาณสูงเข้าช่องท้องของหนูทดลองและพบเนื้องอกชนิด adenoma ที่ตับและไตในหนูสายพันธุ์หนึ่ง แต่ไม่พบในสายพันธุ์อื่นๆ
จากการสำรวจของฝรั่งเศสร่วมกับสหรัฐอเมริกาพบว่ามี HQ ในอาหารที่มนุษย์กินประจำวัน สามารถพบสาร HQ จากการเจาะเลือด แต่ก็ไม่เคยมีรายงานการเกิดมะเร็งในมนุษย์จากสาร HQ พบว่าขนาดยา HQ ที่ถูกดูดซึมเข้าสู่ร่างกายจากการทา มีปริมาณไม่มากกว่าที่ได้รับจากการกินอาหารทั่วไป ส่วนภาวะ exogenous ochronosis นั้น พบได้น้อยมาก ในสหรัฐอเมริกามีรายงานเพียง 22 รายในช่วงเวลานานกว่า 50 ปี การสั่งห้ามใช้ HQ จึงเป็นมาตรการที่รุนแรงเกินความจำเป็น
สำหรับ monobenzyl ether of HQ เป็นสารในกลุ่ม phenol/catechol เช่นเดียวกับ HQ แต่ต่างกับ HQ ตรงที่ MBEH ทำให้เกิดรอยด่างถาวร (irreversible depigmentation) ในทางการแพทย์ไม่ใช้ MBEH รักษาฝ้า เพราะนอกจากทำให้เกิดรอยด่างขาว (leucoderma) ในตำแหน่งที่สัมผัสสารแล้ว ยังเกิดรอยด่างขาวในตำแหน่งอื่นๆที่ห่างออกไปอีก ในทางด้านโรคผิวหนัง MBEH มีที่ใช้กรณีเดียวคือ ใช้ทำลายเม็ดสีในตำแหน่งที่มีสีปกติในผู้ป่วยโรคด่างขาวที่เป็นกระจายทั่วตัวและดื้อต่อการรักษา เพื่อให้ผิวมีสีขาวทั้งตัวไม่มีหย่อมสีน้ำตาล เช่นในกรณีของไมเคิล แจคสัน เชื่อว่า MBEH ทำลายเม็ดสีโดยการสร้างอนุมูลอิสระและยับบั้งการทำงานของเอนซัยม์ enzyme tyrosinase สำหรับสาร monomethyl ether of hydroquinone ที่เดิมเคยใช้ในยุโรปและแอฟริกา เพราะมีฤทธิ์ทำให้ผิวคล้ำจางลงมากกว่า HQ และเชื่อว่าไม่ทำให้เกิดรอยด่างขาวถาวร ก็มีรายงานว่าไม่ปลอดภัยเพราะทำให้เกิดจุดขาวแพร่กระจาย (extensive confetti-like hypopigmentation)
นอกจากนั้นก็ไม่ควรใช้สารปรอท แอมโมเนีย (ammoniated mercury) รักษาฝ้า สารตัวนี้มักตรวจพบในเครื่องสำอางปลอม พิษสะสมทำให้เกิดอาการแพ้, เป็นผื่นแดง, ผิวหน้าดำ, ผิวบางลง และ เกิดพิษสะสมของปรอท ทำให้ทางเดินปัสสาวะอักเสบ และไตอักเสบ
2. Tretinoin (trans-retinoic-acid)
เป็นยาฝ้ากลุ่มกรดวิตะมิน เอ (retinoids) ออกฤทธิ์โดยการเปลี่ยนแปลงการเจริญเติบโตและการแบ่งเซลล์ผิวหนัง เร่งให้เซลล์ผิวหนังชั้นบนที่มีเม็ดสีเมลานินหลุดลอกออก ใช้กรดวิตะมิน เอ ความเข้มข้นร้อยละ 0.025-0.1 เป็นยาตัวเดียวในการรักษาฝ้าได้ผลพอสมควร แต่ได้ผลน้อยกว่า HQ มีงานวิจัยว่าการใช้ยาทา 0.05% tretinoin รักษาฝ้า กินเวลานานกว่า 6 เดือน จึงจะเห็นผล มีการผสมสูตรยาฝ้าที่มีส่วนผสมของทั้งกรดวิตะมิน เอ, สเตียรอยด์ และไฮโดรควินโนน พบว่าได้ผลเร็วขึ้น.
เชื่อว่ายากรดวิตะมินเอออกฤทธิ์โดยทำให้เซลล์ผิวหนังหลุดลอกเร็วขึ้น ทำให้ลดการส่งmelanosomes มาสู่เซลล์ผิวหนัง (keratinocytes). การทายาตัวนี้อาจเริ่มที่ความเข้มข้นต่ำก่อน แล้วค่อยๆ เพิ่มความเข้มข้นของยา นิยมทาวันละครั้งก่อนนอน ถ้าผิวระคายเคืองอาจลดความเข้มข้นหรือความถี่ของการทายา ขนาดยาในเด็กอายุน้อยกว่า 12 ปี ยังไม่กำหนดวิธีใช้ยา ขนาดยาในเด็กอายุเกิน 12 ปี ใช้เหมือนผู้ใหญ่
การใช้ในสตรีมีครรภ์ยังไม่ยืนยันความปลอดภัย (pregnancy category C) การใช้ยาอาจทำให้ผิวไวต่อแสงมากขึ้น นอกจากนี้มีการนำกรดวิตะมินเอในรูปแบบอื่นมาทารักษาฝ้า เช่น adapalene (pregnancy category C), isotretinoin (pregnancy category B1,ไม่แนะนำให้ใช้ในหญิงมีครรภ์หรือให้นมบุตร) และ tazarotene ซึ่งห้ามใช้ในหญิงมีครรภ์ (pregnancy category X ,การศึกษาในสัตว์ทดลองและคน พบความผิดปกติและความเสี่ยงต่อตัวอ่อนและทารกในครรภ์)
ข้อควรระวัง ห้ามใช้ในผู้ที่มีประวัติแพ้ยาตัวนี้ ภาวะแทรกซ้อนจากยาตัวนี้จะเพิ่มสูงขึ้นเมื่อใช้ร่วมกับยารักษาสิว เช่น benzoyl peroxide, salicylic acid และ resorcinol หลีกเลี่ยงการใช้กรดวิตะมินเอร่วมกับการใช้ยาทา sulfur, resorcinol, salicylic acid และสารทำให้ผิวลอกอื่นๆ (keratolytics), เม็ดขัดถู(abrasives), astringents, เครื่องเทศ และ มะนาว ผลแทรกซ้อนของการใช้กรดวิตะมิน เอ ที่พบบ่อยที่สุด คือ ผิวระคายเคือง นอกจากนั้นยังทำให้ผิวแห้ง, ผิวเห่อแดง, แสบคัน, ผิวลอกเป็นขุย และผิวด่างขาว หรือด่างดำ ผลแทรกซ้อนยิ่งพบมากขึ้นเมื่อใช้ยาความเข้มข้นสูงขึ้น ยาทาในรูปครีมก่ออาการระคายเคืองน้อยกว่ารูปเจลและสารละลาย การโดนแสงแดดจัดยิ่งทำให้เกิดผิวไวแดดมากขึ้น ต้องระวังไม่ทายาบริเวณผิวอักเสบเอกซีมา (eczema) ห้ามใช้บริเวณเยื่อบุ,ริมฝีปาก และร่องจมูก
3. Azelaic acid
เป็นยาฝ้ากลุ่มสารปฏิชีวนะ (antibiotic agents) เป็นกรด dicarboxylic acid ที่เกิดโดยธรรมชาติ แรกเริ่มสังเคราะห์จาก Pityrosporum ovale อยู่ในรูปของครีมความเข้มข้นร้อยละ 15 - 20 มียาสูตรผสม azelaic acid และ glycolic acid (15% and 20%) ที่ออกฤทธิ์ใกล้เคียงกับ 4 % HQ และออกฤทธิ์ดีกว่า 2% HQ ในการรักษาฝ้า และยังมียาสูตรผสม azelaic acid และ 0.05% tretinoin ที่ออกฤทธิ์เร็วและแรงกว่าการใช้ azelaic acid เพียงตัวเดียว กลไกการออกฤทธิ์ยังไม่ทราบแน่นอน จะมีฤทธิ์ต้านการแบ่งตัวของเซลล์ผิวหนัง (antiproliferative) และ มีพิษต่อเซลล์สร้างเม็ดสี โดยลดการสังเคราะห์ DNA และยับยั้ง mitochondrial enzymes (thioredoxin reductase) ในหลอดทดลองพบว่า azelaic acid มีฤทธิ์ยับยั้ง tyrosinase อย่างอ่อน
พบว่า azelaic acid แตกต่างจาก HQ คือ azelaic acid มักออกฤทธิ์ต่อเม็ดสีที่ทำงานมาก (hyperactive melanocytes) จึงไม่ทำให้ผิวหนังที่มีเม็ดสีที่ทำงานปกติมีสีจางลง การใช้ให้ทาบางๆวันละ 2 ครั้ง ในเด็กยังไม่มีข้อมูลวิธีการใช้ การใช้ในสตรีมีครรภ์ทั่วไปจัดว่าน่าจะปลอดภัย แต่ ควรพิจารณาว่าประโยชน์สูงกว่าความเสี่ยง (pregnancy category B) ห้ามใช้ในผู้ที่มีประวัติแพ้ยาตัวนี้
ผลแทรกซ้อนของการใช้ Azelaic acid ทำให้ผิวระคายเคือง,ผิวเห่อแดง,คัน,ปวดแสบปวดร้อน และผิวลอกเป็นขุย ไม่มีรายงานปฏิกิริยาแพ้แสง
4. สเตียรอยด์อย่างเดียว
ทำให้ฝ้าจางได้โดยการออกฤทธิ์ยับยั้งการสร้างเม็ดสีเมลานิน มีการใช้ยาทาสเตียรอยด์หลายขนานรักษาฝ้า เช่น betamethasone 17-valerate พบว่ารักษาฝ้าได้ผลปานกลางถึงดี แต่ถ้าใช้นาน ๆ ก็อาจเกิดภาวะแทรกซ้อน เช่น ผิวบาง เส้นเลือดฝอยขยาย เป็นสิว และขนใบหน้าดกขึ้น. จึงไม่นิยมใช้ยาทาสเตียรอยด์ในรูปยาเดี่ยวรักษาฝ้า 5.
ยารักษาฝ้าสูตรใหม่ ๆ ปัจจุบันมีการพัฒนายาและเทคนิคเสริมใหม่เพื่อใช้รักษาฝ้า เช่น กรดโคจิก ( Kojic acid ) , วิตะมิน ซี, สารสกัดชะเอมเทศ ฯลฯ และ เทคนิคเสริมในการรักษาฝ้า ซึ่งยาและเทคนิคเสริมใหม่ๆเหล่านี้ บางอย่างผลการรักษาคงต้องติดตาม
สุขศึกษาที่ผู้ป่วยโรคฝ้าควรทราบ
1. การหลีกเลี่ยงแสงแดดเป็นสิ่งจำเป็นทั้งในแง่การรักษาที่มีอยู่แล้วให้หมดไป และการป้องกันไม่ให้เกิด
2. การทาครีมรักษาฝ้าให้ทาเฉพาะตรงที่เป็นฝ้าเท่านั้น ไม่ต้องทาทั่วหน้า
3. การรักษาฝ้ากินเวลานาน ผู้ป่วยต้องเข้าใจว่าฝ้าจะค่อยดีขึ้น แต่ต้องใช้เวลาในการรักษานาน ฝ้าในสตรีเอเชียมักเป็นเรื้อรัง และไม่พบโอกาสที่จะหายไปได้เองเหมือนในชาวตะวันตก
4. การรักษาฝ้าในสตรีมีครรภ์ มักแนะนำให้รอจนคลอดแล้วจึงรักษา เพราะฝ้าในสตรีมีครรภ์ดื้อต่อการรักษาเพราะมีปัจจัยจากฮอร์โมน, นอกจากนั้นการรักษาอาจไม่จำเป็นเพราะส่วนใหญ่หลังคลอด ฝ้าจะจางลงเอง และ ยารักษาฝ้าหลายตัวยังไม่ปลอดภัยหรือยังไม่ระบุความปลอดภัยหากใช้ระหว่างการตั้งครรภ์หรือให้นมบุตร
อ้างอิง
1. กนกวลัย กุลทนันทน์. Pigmentary disorders. ใน ปรียา กุลละวณิชย์ , ประวิตร พิศาลบุตร. บก. ตำราโรคผิวหนังในเวชปฏิบัติปัจจุบัน ( Dermatology 2010 ) . กรุงเทพฯ ; สนพ.โฮลิสติก : 2548 : 100 – 119.
2. สุวิรากร โอภาสวงศ์. สถานการณ์และความจริงของเครื่องสำอางฝ้าในปัจจุบัน. ผิวหนัง 2546;8: 48 – 51.
3. สุธิชา เชาว์วิศิษฐ, วลัยอร ปรัชพฤทธิ์. การศึกษาเปรียบเทียบประสิทธิภาพของครีมทารักษาฝ้าสูตรตำรับของสถาบันโรคผิวหนังและครีมรักษาฝ้ายี่ห้อไตรลูมาร์. โรคผิวหนัง 2551; 24:28-29.
4. พรทิพย์ ภูวบัณฑิตสิน, Pigmented colloid milium. วงการแพทย์ (CME Plus) 2546; 2(20): 5 – 6.
5. Ortonne JP. Updates in etiology and treatment of melasma/ pigmentary disorders. Special session at Dusit Thani Hotel on January 15, 2008. (Moderator: Maj.Gen. Krisada Duangurai, M.D.)
6. Ortonne JP: Melanin pigmentary disorders: treatment update. Dermatol Clin 2005; 23(2): 209-26.
7. James AJ, Tabibian MP, Ditre CM. Skin lightening and depigmenting agents. eMedicine. Lastupdated:June28,2006
8. Montemarano AD. Melasma. eMedicine. Article Last Updated: Jan 9, 2008
9. Rendon MI, Gaviria JI: Review of Skin-Lightening Agents. Dermatol Surg 2005; 31: 886- 9.
10. Penney KB, Smith CJ, Allen JC: Depigmenting action of hydroquinone depends on disruption of fundamental cell processes. J Invest Dermatol 1984; 82(4): 308-310. 158, March 1985
11. Boyle J, Kennedy CTC. Leucoderma induced by monomethyl ether of hydroquinone
Clinical and Experimental Dermatology 10 (2) , 154–158.
12. Pathak MA, Fitzpatrick TB, Kraus EW: Usefulness of retinoic acid in the treatment of melasma. J Am Acad Dermatol 1986 Oct; 15(4 Pt 2): 894-9.
13. Cooper S, Soilleux E. Colloid Milium. eMedicine. Article Last Updated: Feb 21, 2007
14. Levitt J. The safety of hydroquinone: a dermatologist's response to the 2006 Federal Register. J Am Acad Dermatol. 2007 Nov;57(5):854-72.
15. Balina LM, Graupe K: The treatment of melasma. 20% azelaic acid versus 4% hydroquinone cream. Int J Dermatol 1991 Dec; 30(12): 893-5.
16. Schallreuter KU, Wood JW: A possible mechanism of action for azelaic acid in the human epidermis. Arch Dermatol Res 1990; 282(3): 168-7.
17. Kanwar AJ, Dhar S, Kaur S: Treatment of melasma with potent topical corticosteroids. Dermatology 1994; 188(2): 170.
18. Neering H.Treatment of melasma (chloasma) by local application of a steroid cream. Dermatologica. 1975;151(6):349-53.
